作者：浙江省人民医院心血管内科 叶利方、钱琳艳
日期：2020-12-22
新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT2i）已被证明在伴有或不伴有糖尿病的射血分数降低的慢性心力衰竭患者中可以延缓其心肌重构，并减少心衰住院时间和心血管死亡风险。其对心衰预后的影响主要归因于心脏代谢和肾脏的保护作用以及其利尿作用。在急性心衰患者中，也有研究发现在利尿剂的基础上加用SGLT2i可进一步增加利尿效果，减少心衰相关的临床事件。但其在急性心衰中增强利尿作用的机制尚不清楚。
近日，在European Journal of Heart Failure上发表了一项研究，旨在评估恩格列净对急性心衰患者肾功能、尿钠、氯化物和葡萄糖排泄的影响。结果显示，在急性心衰患者中，恩格列净增加葡萄糖排泄和血浆渗透压，而不会影响钠排泄和尿渗透压，并导致肾小球滤过率一过性下降。这表明在急性心衰患者中，恩格列净可通过增加尿糖而不是尿钠刺激渗透性利尿。
主要结果：
1. 两组患者的基线水平如Table 1所示。患者中位年龄为76岁(38-89岁)，其中33%为女性， NT-proBNP中位数为5236[四分位数范围(IQR)3482-8276]pg/mL。基线袢利尿剂使用、EGFR、血糖、血浆渗透压、尿糖、尿渗透压等无组间差异。
2. Table 2显示了两组患者随时间变化的血浆和尿液电解质。与安慰剂相比，恩格列净显著降低了尿钠浓度。48h时作用最为明显(56.2 vs.79.0 mmol/L，P=0.011)。相反，与安慰剂相比，接受恩格列净治疗的患者在任何时间点钠排泄率都没有改变(Table 2，Figure 1A，P=0.956)，这表明与安慰剂组相比，恩格列净组虽然净尿钠浓度降低，但肾小管中重吸收的肾小球滤过钠的量相似。在敏感性分析中，两组间24h后的钠排泄量无差异(P=0.235)。低钠血症的发生率也无显著差异(P＞0.2)，从基线到96h的血钠及变化值在两组间也无显著差异(P＞0.05)。同样，接受恩格列净治疗的患者尿氯排泄量较低，但氯排泄率无明显变化(Figure 1B，P=0.922)。恩格列净显著升高尿糖浓度和葡萄糖排泄率，24h时葡萄糖排泄率达到峰值(中位数21.8% vs.0.1%，P＜0.001；Table 2，Figure 1C)。虽然葡萄糖排泄率在治疗过程中有所下降，但在治疗96h后，恩格列净组仍显著高于安慰剂组(中位数6.0%对0.1%，P<0.001)。治疗30天内的尿糖浓度也有类似的模式(Table 2)。然而，使用恩格列净并没有改变血糖水平(P=0.763)。糖尿病组和非糖尿病组的葡萄糖排泄率相似(P=0.182)。恩格列净治疗后血浆尿素显著升高，而尿素排泄率和尿中的尿素无明显变化(分别为P=0.036、0.99和0.782)。
3. 如Table 3和Figure 2A所示，在最初的72小时内，与安慰剂相比，恩格列净可引起eGFR显著下降（-10±12 vs .-2±12mL/min/1.73m2）（P=0.009）。eGFR的下降在96小时和30天时减弱（分别为P = 0.133和0.681）。此外，恩格列净显著增加尿量（48小时后的累积尿量：6084±2480 mL vs. 4222±1911mL，P =0.010；n=41），从而导致更大的负体液平衡[48h后的累积体液平衡：-3050（IQR -1280至-4753）mL与-1200 mL（IQR -710至-2425），P=0.010；n=38]。尽管服用恩格列净后尿量显著增加，但对尿液渗透压没有影响(Figure 2C)。换句话说，尽管尿量较大，但每公斤尿液中的颗粒数量并没有变化。然而，与安慰剂相比，构成尿液渗透压的成分发生了显著的变化，葡萄糖在尿颗粒总数中所占的比例更大(Figure 3)。两组的基线血浆渗透压相似。在药物治疗最初的72小时内，恩格列净轻度增加了血浆渗透压(5±8mOsm/kg vs 2±5 mOsm/kg，P=0.049)。此外，我们还发现72h的血浆渗透压与治疗效果之间存在显著的相关性(P=0.031，Figure 2D)
4. 肾素基线中位数为28.8(1.0–1820)pg/mL，醛固酮基线中位数为185.9(31.0-1810pg/mL)。安慰剂组基线血浆肾素浓度中位数高于恩格列净组(12.4pg/mL vs 80.1pg/mL，P=0.011)。恩格列净可显著升高肾素水平，在72h后达高峰，之后达到平台期并显著性差异逐渐消失(P=0.016) (图4A)。使用恩格列净并不影响醛固酮(P=0.217)(图4B)
结论：在急性心衰患者中，恩格列净可通过增加尿糖而不是尿钠刺激渗透性利尿。
之江心学评述： 恩格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可阻断负责近曲小管重吸收葡萄糖和钠的受体，所以本研究中恩格列净治疗后急性心衰患者的葡萄糖排泄率增加是可预期的。但该研究中恩格列净却未能增加尿钠排泄。其可能原因是不同于葡萄糖在近曲小管的重吸收，钠可以在整个肾小管中被重吸收。因此，虽然钠的近曲小管的重吸收被抑制，但其他肾小管钠的重吸收增加导致尿钠排泄无明显改变。所以恩格列净并非直接参与利尿，而是通过增加尿糖刺激了渗透性利尿，从而达到增加尿量的效果。同时有别于传统利尿剂会激活神经激素，SGLT2i并不引起明显的电解质变化、肾功不全、神经激素激活等。这种独特的利尿特性可能在心衰患者的容量管理方面具有显著优势。
原文：Boorsma EM, Beusekamp JC, Ter Maaten JM, Figarska SM, Danser AHJ, van Veldhuisen DJ, van der Meer P, Heerspink HJL, Damman K, Voors AA. Effects of empagliflozin on renal sodium and glucose handling in patients with acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2020 Nov 29. doi: 10. 1002/ ejhf. 2066. Epub ahead of print. PMID: 33251643.
浙江省人民医院心血管内科简介
心血管内科作为医院重中之重学科，技术力量雄厚，科研设备先进，综合实力居省内领先水平，具有鲜明的临床特色。心内科是浙江省临床重点专科、浙江省中医药重点学科、浙江省心脑血管病临床医学研究中心核心单位和杭州医学院心血管病研究所，在医疗、教学、科研等方面均取得了显著成就。
本科室拥有一支高素质的医护团队，包括医生50名，技师3名，其中博士20名，硕士29名，正高职称13名，副高职称10名。护理人员70人，副主任护师3名。技术力量雄厚，拥有各方面人才。作为多家知名医学院校的博硕研究生培养基地，有博士生导师1名，硕士生导师3名。科室为冠脉、心律失常、结构性心脏病、CRT起搏的国家级介入诊疗培训基地，是国内首批且连续8年省内唯一的国家级先心病介入诊疗培训基地，为心血管介入领域培养了大量专业技术人才。
心内科专注于各类心血管疾病的诊治，包括高血压、冠心病、先天性心脏病、心律失常、心力衰竭等。以心血管病介入诊疗为特色，能够开展目前所有国内主流的心血管介入诊疗技术，技术全面，包括：冠脉介入诊疗技术（如冠脉造影、冠脉支架植入、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备测定（FFR）、冠脉药物球囊、冠脉内旋磨、冠脉内冲击波球囊、肥厚性心肌病化学消融、冠状动脉瘘封堵等）、心内电生理检查、射频消融（如室上速射频消融、室早/室速射频消融、房扑/房颤射频消融等）、冷冻消融（如室上速冷冻消融、房颤冷冻球囊消融等）、心脏起搏器植入（如单腔起搏器、双腔起搏器、三腔起搏器CRT/CRT-D、除颤起搏器ICD、植入术心电记录器等）、先天性心脏病介入封堵术（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭等）、左心耳封堵预防房颤血栓等。
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