作者：浙江省人民医院心血管内科 李雪灵、金钦阳
日期：2021-1-26
近年来，多项国际指南提出并承认对于高危心血管事件患者的LDL-C的一般原则“越低越好”，基本目标<55mg/dL，某些情况下<40mg/dL。然而，在既往降脂治疗研究中很少有患者达到极低的LDL-C水平，且未排除研究患者存在依从性及基线特征的差异，故很多研究结论存在一定的局限性，且极低LDL-C水平是否安全及临床益处是否显著都存在不确定性。近日发表在Circulation[1]一项对ODYSSEY OUTCOMES结果试验进行倾向评分匹配(PSM)分析的研究，比较接受优化的他汀治疗的ACS患者在基线特征及依从性形似的情况下，根据阿利西尤单抗治疗后LDL-C水平评估MACE和阿利西尤单抗的安全性。
该研究数据来自于一项多中心、双盲、安慰剂对照的ODYSSEYOUTCOMES实验，共纳入18924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于70mg/dL的ACS患者，在维持现有最佳治疗的基础上随机分为两组：PCSK9抑制剂阿利西尤单抗组与安慰剂组。阿利西尤单抗治疗的患者被分为4个月时达到的LDL-C的预定水平：<25（n=3357）、25-50（n=3692）或>50mg/dL（n=2197）。对于每一个层次，使用1:1 PSM比较接受安慰剂的患者在4个月后的MACE（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性中风或不稳定性心绞痛住院）。
在ODYSSEY OUTCOMES实验中，阿利西尤单抗组患者的LDL-C水平在基线LDL-C、脂蛋白（a）、强化他汀治疗的使用、研究药物依从性以及其他人口统计学、病史、生物特征和实验室标准方面存在差异。经分层的1:1PSM后，阿利西尤单抗组和安慰剂组相应患者的特征相似。
图1结果显示，4个月时LDL-C低于50mg/dL的两个阿利西尤单抗亚组，几乎所有患者均较基线水平下降，而LDL-C>50 mg/dL的干预组中26.4%患者LDL-C水平较基线升高，可能与患者服药依从性差异相关。各安慰剂亚组4个月时LDL-C的变化反映了LDL-C的个体差异以及对他汀治疗依从的波动性。
图1.两组患者从基线到4个月时LDL-C百分比变化的瀑布图
通过对LDL-C分层PSM匹配后分析阿利西尤单抗组与安慰剂组ACS患者的MACE及死亡率。表图2结果显示4月时符合条件患者中，阿利西尤单抗组MACE发生率为每年100例患者中有3.16(2.94- 3.41)，相较于安慰剂组3.92(3.66 – 4.19)，相对风险降低29%，HR为0.81(0.73−0.89)，绝对风险ARR每年100例下降0.75。在阿利西尤单抗亚组中，达到LDL-C水平越低，MACE发生率越低，死亡率也降低。4月时阿利西尤单抗组达到LDL-C>50mg/dL患者MACE发生率为每年100例4.80(4.22−5.43)，HR0.87，ARR为0.62/100例年，全因死亡率HR0.98，提示LDL-C>50mg/dL的患者依从性较差，获益较少。阿利西尤单抗组LDL-C25−50mg/dL时MACE发生率4.04/100例年，HR0.74，ARR1.05/100例年，全因死亡率HR0.82；LDL-C<25mg/dL时MACE发生率3.61/100例年，HR0.74，ARR0.92/100例年，全因死亡率HR0.84。以上数据可见使用阿利西尤单抗将LDL-C降至<25mg/dL与25−50mg/dL患者的MACE及全因死亡率数值下降，获益明显，但两亚组间未见进一步明显差异。
敏感性分析结果显示阿利西尤单抗组达到LDL-C>50、25−50、<25mg/dL的HR分别为0.84、0.72、0.73，提示后两组相对治疗获益均增加，但基本相同。
表图2.两组患者不同LDL-C分层后的MACE发生率
以LDL-C50 mg/dL为参考点，对阿利西尤单抗组TWMA LDL-C水平与MACE风险之间进行分析。图3样条图结果显示，在LDL-C水平>50mg/dL和25-50 mg/dL之间，MACE的log HR呈现相对线性关联，LDL-C水平越低与风险相关越低。然而，当LDL-C水平低于约23mg/dL时，没有证据表明MACE的风险较低，尽管有较宽的可信边界是低于20 mg/dL。这一发现与倾向评分匹配分析一致。该分析显示，阿利西尤单抗对LDL-C水平达到25-50mg/dL或<25mg/dL的患者具有相似的治疗HRs。
图3. 阿利西尤单抗组TWMA LDL-C水平与MACE风险之间的关联
结论：在考虑基线特征和依从性的差异后，使用阿利西尤单抗治疗ACS的患者达到LDL-C水平<25mg/dL与达到25-50 mg/dL相比治疗效益相似，并没有进一步降低MACE风险。
评述：
本研究基于经典实验ODYSSEY OUTCOMES研究结果进行PSM分析，发现阿利西尤单抗治疗后LDL-C水平<25mg/dL与25-50 mg/dL的患者MACE相对及绝对治疗收益相似；LDL-C >为50mg/dL的患者依从性较差，获益较少。而治疗后LDL-C水平<15mg/dL在有限时间内不存在安全问题。尽管很多学者对心血管疾病的降脂治疗提出“越低越好”观念，但大多数生物学关系都有一个生理作用范围，超出这个范围有益的影响可能是不可预期的。既往他汀药物研究汇总数据提示降低LDL-C水平明显降低心血管患者MACE发生，存在对数线性关系，但如何达到最佳范围一直是难以实现目标，PCSK9抑制剂出现之前，他汀类药物很少将LDL-C降至25mg/dL以下。本结果表明，与达到LDL-C水平25 – 50mg /dL相比，达到LDL-C水平<25mg /dL没有明显优势，这也符合美国心脏协会和美国心脏病学会的指导，即当达到的LDL-C水平<25mg /dL时应采取谨慎的方法。该研究也具有一定不足，如TWMA LDL-C值<20mg/dL时，TWMA LDL-C值与MACE之间的关系具有广泛的置信区间，在这个范围内，关于MACE的风险有更大的不确定性；研究平均2.4年的观察结果不一定预示更长期的疗效。同样，相对短时间暴露于极低LDL-C水平的安全性可能并不意味着这种水平的长期安全性。我国冠心病患者血脂达标率不足20％，且PCSK9抑制剂尚缺乏更多远期临床效益和安全性证据，谈论如何将LDL-C控制到极致的水平还尚早。目前提倡积极降脂，将“低一些更好、越低越好”作为降胆固醇的基本思维，有利于提高公众对降脂治疗的认可度和依从性。
原文：Schwartz, G.G., P.G. Steg, D.L. Bhatt, et al.,Clinical Efficacy and Safety of Alirocumab after Acute Coronary SyndromeAccording to Achieved Level of Low-Density Lipoprotein Cholesterol: APropensity Score-Matched Analysis of the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Circulation, 2021 Jan 13. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA. 120. 049447.
浙江省人民医院心血管内科简介
心血管内科作为医院重中之重学科，技术力量雄厚，科研设备先进，综合实力居省内领先水平，具有鲜明的临床特色。心内科是浙江省临床重点专科、浙江省中医药重点学科、浙江省心脑血管病临床医学研究中心核心单位和杭州医学院心血管病研究所，在医疗、教学、科研等方面均取得了显著成就。
本科室拥有一支高素质的医护团队，包括医生50名，技师3名，其中博士20名，硕士29名，正高职称13名，副高职称10名。护理人员70人，副主任护师3名。技术力量雄厚，拥有各方面人才。作为多家知名医学院校的博硕研究生培养基地，有博士生导师1名，硕士生导师3名。科室为冠脉、心律失常、结构性心脏病、CRT起搏的国家级介入诊疗培训基地，是国内首批且连续8年省内唯一的国家级先心病介入诊疗培训基地，为心血管介入领域培养了大量专业技术人才。
心内科专注于各类心血管疾病的诊治，包括高血压、冠心病、先天性心脏病、心律失常、心力衰竭等。以心血管病介入诊疗为特色，能够开展目前所有国内主流的心血管介入诊疗技术，技术全面，包括：冠脉介入诊疗技术（如冠脉造影、冠脉支架植入、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备测定（FFR）、冠脉药物球囊、冠脉内旋磨、冠脉内冲击波球囊、肥厚性心肌病化学消融、冠状动脉瘘封堵等）、心内电生理检查、射频消融（如室上速射频消融、室早/室速射频消融、房扑/房颤射频消融等）、冷冻消融（如室上速冷冻消融、房颤冷冻球囊消融等）、心脏起搏器植入（如单腔起搏器、双腔起搏器、三腔起搏器CRT/CRT-D、除颤起搏器ICD、植入术心电记录器等）、先天性心脏病介入封堵术（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭等）、左心耳封堵预防房颤血栓等。
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