作者：浙江省人民医院心血管内科 王邵梅、林敬阳
日期：2020-11-23
心血管疾病（CVD）是1型糖尿病中过早发病和死亡的主要原因，这种作用在年轻时尤其明显。最近，瑞典国家糖尿病登记处的调查结果突显了这个问题的严重性，发现被诊断患有糖尿病的1至10岁患者未来患急性心肌梗塞的风险比被诊断为年龄分别为26岁和30岁之间的风险高10倍，风险比普通人群高30倍。这些数据表明青春期可能是将来发生CVD并发症的一个特别关键的时期，在这个年龄段进行有效的干预可能会为心血管和肾脏健康提供长期的益处。在正常范围内增加白蛋白-肌酐的比值（ACR），可以识别患有早期心血管并发症的风险较高的1型糖尿病青少年。1型糖尿病青年中许多不利的生理性结构和功能性血管变化的证据，在大血管水平上，血管壁增厚，动脉硬化和内皮功能障碍的证据表明主要导管动脉中的动脉粥样硬化疾病进程加速，这可能会增加将来发生CVD事件的风险。此外，还观察到受损的微血管功能，表明耐药性或微血管存在其他变化，这可能是由不同的危险因素驱动的。然而，迄今为止，尚无研究评估在这一潜在的青春期期间这些动脉粥样硬化疾病的早期关键标记物的发展，或评估这些不良变化是否可以通过ACE抑制剂或他汀类药物的干预来预防。近日，心血管权威杂志Hypertension上发表了一篇研究文章，研究人员利用平行的随机对照试验和观察性队列研究，归纳了血管表型进展，并探究了血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和他汀类药物在高危青少年中的作用。
主要结果：1、 1型青少年糖尿病心肾干预试验（AdDIT）是对1型糖尿病青少年的双盲RCT和平行观察研究，随后在3个国家（英国，加拿大和澳大利亚）的32个中心进行了2至4年的研究。将参与者分配到4种治疗方案中的1种（ACE抑制剂-安慰剂，他汀-安慰剂，ACE抑制剂-他汀，安慰剂-安慰剂）中，根据ACR水平，除具有较高的CVD和肾脏并发症风险的158位患者进行随机试验血管评估外，还对同期观察到的被认为具有较低并发症风险的215青少年进行了平行观察，并与未经治疗的安慰剂-安慰剂高危RCT参与者进行了比较（Figure 1）。基线时的平均年龄为14岁。本研究包括的RCT和观察参与者的平均随访时间分别为3.4±1.7年和3.6±1.7年。研究人群特征的基本信息全部显示在Table 1。
图1. 参与者招募流程图。ACE，表示血管紧张素转化酶；ACR，白蛋白-肌酐比；RCT，随机，安慰剂-对照试验；SAE，严重不良事件。
2、 血管评估：在RCT的所有4个随机分组和观察队列中，血流介导的扩张基线FMD相似。在RCT中，高风险患者使用因子设计随机分配至ACE抑制剂随访时FMD改善如（Figure 2）（6.6 [6.0–7.2]% vs 5.3 [4.7–5.9]%; P=0.005）。这些差异是由于基线和随访之间ACE抑制剂组的FMD改善所致（平均增加1.0 [0.1-1.9]％；P = 0.040），而安慰剂组无差异（0.1 [- 0.1至1.1]％；P = 0.841）。这种改善并非归因于缺血后剪切速率的差异，所有组均相似（Table 2）。结果，将FMD标准化为剪切刺激后，发现仍保持一致（ACE抑制剂vs安慰剂，P = 0.003）。与使用ACE抑制剂相比，他汀类药物使用后未见效果（6.2 [5.5–6.8]％与5.8 [5.1–6.4]％；P = 0.358；Figure 2）。但是，将未治疗的高风险RCT参与者与观察队列进行比较时，与低风险组相比，高风险参与者在随访期间显示出内皮功能障碍的证据（平均FMD [95％CI] = 4.8 [3.8– 5.9]％和6.3 [5.8-6.7]％；P = 0.015）。使用分层协变量而不是线性数据时的结果与上述结果基本相同。
图2. 随机安慰剂对照试验和观察性队列研究中，ACEi（血管紧张素转换酶抑制剂）和他汀类药物组中的血流介导的扩张（FMD）。数据表示为平均值和95％CI。结果来自针对年龄，性别，疾病持续时间，标准化白蛋白肌酐比值，总胆固醇，HbA1c（糖化血红蛋白），其他药物治疗和国家/地区进行调整的多元线性回归模型。此外，还对FMD进行了调整以适应静息的肱动脉直径。3、 反应性充血指数：ACE抑制剂和他汀类药物均未对RCT中的RHI产生任何影响（所有P> 0.05；Figure 3），在观察性研究中，高危和低危ACR参与者之间未观察到差异。当使用分层协变量而不是线性数据时，结果实际上与上述结果相同。因此，将所有组合并进行全队列分析，结果表明在随访期间RHI显着增加（平均增加= 0.07 [0.03-0.12]；P = 0.001）。
图3. ACEi（血管紧张素转换酶抑制剂）和他汀类药物的随机性、安慰剂对照试验，观察性队列以及所有参与者的反应性充血指数（RHI）和脉搏波速度（PWV）。数据表示为平均值和95％CI。结果来自针对年龄，性别，疾病持续时间，标准化白蛋白肌酐比值，总胆固醇，HbA1c（糖化血红蛋白），其他药物治疗和国家/地区进行调整的多元线性回归模型。PWV还针对平均动脉压进行了调整。4、 脉搏波速度：与RHI相似，ACE抑制剂和他汀类药物均未对RCT中的PWV产生任何影响（所有P> 0.05；Figure 3），在观察性研究中，高危和低危ACR患者之间未观察到差异。当使用分层协变量而不是线性数据时，结果实际上与上述结果相同。整个队列的组合研究还表明，在随访期间，PWV显著增加（平均增加= 0.5 m / s [0.4-0.6]；P <0.001）。5、 心血管危险因素：使用ACE抑制剂后，心血管危险因素没有改变，但总胆固醇水平略有升高。相反，他汀类药物的使用导致总胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酸酯的显著降低（Table 3）。
结论：ACE抑制剂可改善1型糖尿病高危青少年的血管内皮功能，可以在心血管疾病发展的潜在关键时期提供长期心肾益处。两种药物都没有对反应性充血指数或动脉僵硬度产生任何影响。表明在青春期短期使用ACE抑制剂治疗后内皮功能得到改善。
评述：
这是一项双盲随机安慰剂对照试验，旨在评估ACE抑制剂和他汀类药物对1型糖尿病高危青少年许多亚临床动脉粥样硬化指标的影响。研究表明在青少年期短期使用ACE抑制剂治疗后能够改善内皮功能，而他汀类药物没有这个功能。这个发现提示我们可以通过早期识别和治疗亚临床的变化，而为将来的临床决策提供参考，亚临床变化可能是增加1型糖尿病CVD风险的基础。该试验的不足之处是该研究的观察时间较短，因此需要进行长期随访以评估ACE抑制剂是否对心血管健康具有长期益处。
原文：Chiesa, S. T. et al. Vascular Effects of ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitors and Statins in Adolescents With Type 1 Diabetes. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979) 76, 1734-1743, doi:10.1161/ hypertensionaha.120.15721 (2020).
浙江省人民医院心血管内科简介
心血管内科作为医院重中之重学科，技术力量雄厚，科研设备先进，综合实力居省内领先水平，具有鲜明的临床特色。心内科是浙江省临床重点专科、浙江省中医药重点学科、浙江省心脑血管病临床医学研究中心核心单位和杭州医学院心血管病研究所，在医疗、教学、科研等方面均取得了显著成就。
本科室拥有一支高素质的医护团队，包括医生50名，技师3名，其中博士20名，硕士29名，正高职称13名，副高职称10名。护理人员70人，副主任护师3名。技术力量雄厚，拥有各方面人才。作为多家知名医学院校的博硕研究生培养基地，有博士生导师1名，硕士生导师3名。科室为冠脉、心律失常、结构性心脏病、CRT起搏的国家级介入诊疗培训基地，是国内首批且连续8年省内唯一的国家级先心病介入诊疗培训基地，为心血管介入领域培养了大量专业技术人才。
心内科专注于各类心血管疾病的诊治，包括高血压、冠心病、先天性心脏病、心律失常、心力衰竭等。以心血管病介入诊疗为特色，能够开展目前所有国内主流的心血管介入诊疗技术，技术全面，包括：冠脉介入诊疗技术（如冠脉造影、冠脉支架植入、血管内超声（IVUS）、冠脉血流储备测定（FFR）、冠脉药物球囊、冠脉内旋磨、冠脉内冲击波球囊、肥厚性心肌病化学消融、冠状动脉瘘封堵等）、心内电生理检查、射频消融（如室上速射频消融、室早/室速射频消融、房扑/房颤射频消融等）、冷冻消融（如室上速冷冻消融、房颤冷冻球囊消融等）、心脏起搏器植入（如单腔起搏器、双腔起搏器、三腔起搏器CRT/CRT-D、除颤起搏器ICD、植入术心电记录器等）、先天性心脏病介入封堵术（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭等）、左心耳封堵预防房颤血栓等。
心律失常介入治疗是科室的主要特色之一，采用先进的三维标测技术，手术成功率高，并发症少。本科室是国内最早引进先进心内膜激动标测系统的医院之一，开创了国内三维电生理标测指导射频消融的先河。冠脉介入团队在急性心肌梗死的急诊介入治疗等方面处于省内领先地位。结构性心脏病团队在先天性心脏病介入治疗方面成绩斐然，是浙江省内唯一的首批国家级先心病介入治疗培训基地。起搏团队在心脏起搏器植入技术等方面达到省内领先水平。
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