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高血压合并糖尿病患者的降压治疗

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  高血压和糖尿病是引起心血管事件、中风、冠心病、心肌梗死、周围血管病和肾功能衰竭的罪魁祸首,严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。临床上高血压患者常合并2型糖尿病,更增加心脑血管病与RF风险和临床治疗的复杂性,需要更有效地控制与治疗。
   The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)和The Hypertension Optimal Treatment(HOT)研究提示:降低血压至靶血压,能够较好地预防临床事件的发生。大多数抗高血压药物试验比较发现,各种抗高血压药物仅有微小的差别。 试验证据提示利尿剂、beta-阻滞剂、CCBs、ACEI以及ARBs均能成功地降低临床负性事件。 ALLHAT试验证明与CCBs和ACEI相比,利尿剂具有良好的降压作用,并且在防止心血管疾病方面更成功。选择抗高血压药物应该个体化、结合存在的临床合并症和考虑任何需要保护的靶器官系统。利尿剂作为一种有效的降压药物以及证实的明确的临床益处,应该成为大多数糖尿病高血压患者的治疗的一部分。ACEI 和ARB在防止糖尿病肾病方面尤其有益。大多数糖尿病高血压病人需要联合用药取得严格的血压控制,使其低于130/80 mm Hg。临床医生的重点应该放在靶血压的控制,而不是过分关心哪种是最佳抗高血压药物。
   UKPDS试验将1148名糖尿病高血压病人随机分成两组,一组严格控制血压,另一组控制血压不严格。平均随访8.4年,严格控制血压组的平均血压为144/82 mm Hg,另一组的平均血压为154/87 mm Hg。在严格控制血压组,大约30%的患者需要3种或更多种类的抗高血压药物,取得血压控制的靶水平。严格控制血压组中风危险较低(相对危险 [RR] .56, P = .013), 心衰 (RR .44, P = .0043), 微血管合并症 (RR .63, P = .0092), 糖尿病相关死亡 (RR .68, P = .019), 任何糖尿病相关终点 (RR .76, P = .0046). 在降低临床事件方面,严格控制血压甚至比严格控制血糖更重要。
   HOT试验研究包括18,790 名高血压病人(8% 合并糖尿病)起始治疗用CCB,非洛地平。病人的舒张期靶血压水平分别为舒张压   The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD)试验包括470名糖尿病高血压患者发现严格控制血压总死亡率较低 (5.5% vs 10.7%, P = .037). 流行病学证据提示具有较低血压的患者较少发生临床事件,最低危险出现在收缩压小于120 mm Hg组。 JNC 7, 欧洲, WHO/ISH和美国糖尿病协会 (ADA) 指南一致认为糖尿病高血压病人的血压应该低于130/80 mm Hg 。
   在UKPDS试验中,758 名患者随机分成ACEI组开搏通及beta-阻滞剂组进行治疗,两组均严格控制血压。两组在中风,心衰,心肌梗塞,糖尿病相关终点事件,微血管病变或总死亡率等方面没有区别。提示ACEI与beta-阻滞剂在糖尿病高血压病人的靶器官保护方面一样有效。
   The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) 征募了33,357名具有一个以上冠心病危险因素的高血压病人,12,063 病人(36%)患有糖尿病。实验目的是证实三种抗高血压药物氯噻酮,氨氯地平,赖诺普利哪种能够更好地降低负性心血管事件。平均随访4.9年,6年主要终点(致命的冠心病和非致命的心肌梗塞)事件率没有明显区别,利尿剂(11.5%)、CCB(11.3%)和ACEI(11.4%)。CCB组比利尿剂组有较高的心衰发生率(RR 1.38, 95% confidence interval [CI] 1.25-1.52). 令人奇怪的是,ACEI组较利尿剂组心衰、中风、联合心血管疾病的发生率高(RR 1.19, 95% CI 1.07-1.31), (RR 1.15, 95% CI 1.02-1.30)和(RR 1.10, 95% CI 1.05-1.16). 超过60%的病人控制血压需要2种以上的药物。 与氯噻酮组相比,赖诺普利组收缩压高2 mm Hg ,氨氯地平组收缩期血压高8 mmHg。
   ALLHAT试验证实:利尿剂组(11.6%)比CCB组 (9.8%)或ACEI 组(8.1%)更常出现糖尿病。平均空腹血糖水平在利尿剂组(+2.8 mg/dL)和CCB组(+0.6 mg/dL)升高,ACEI 组(-1.4 mg/dL)。然而,这种由利尿剂治疗引起的代谢异常,并没有导致更多的心血管事件的发生。相反,利尿剂治疗某些事件的发生减少。因为高血压治疗的最终目的是减少临床疾病,而不只是改善实验室指标,意味着利尿剂对于糖尿病与非糖尿病一样为一线抗高血压药物。
   10年前,糖尿病高血压SHEP研究也显示利尿剂治疗的明确益处。不仅利尿剂,而且beta-阻滞剂也增加糖尿病形成的危险。
   The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) 研究纳入6614高血压病人(719 名糖尿病)随机接受 beta-阻滞剂/利尿剂,ACEI or CCB.正如普通高血压病人一样,糖尿病高血压患者三种治疗方案心血管总死亡率没有区别。. The Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT)研究纳入6321 患者(1302 糖尿病患者),随机接受长效硝苯地平和长效硝苯地平联合阿米洛利。心血管事件(心血管死亡,心肌梗塞,心衰,中风)在两组出现率相同(8.3% 硝苯地平, 8.4% 联合阿米洛利 RR .99, P = 1.00)。 The Nordic Diltiazem (NORDIL)研究纳入10,881 (727 糖尿病患者)高血压患者随机接受恬尔心和beta-阻滞剂/利尿剂,两组心血管死亡,心肌梗塞,中风出现几率相同。
   The Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) 试验招募16,602 高危高血压病人,其中3239 是糖尿病患者。尽管试验提前终止,仍显示异搏定和beta-阻滞剂/利尿剂有相似的心血管死亡,心肌梗塞,中风出现几率(RR 1.02; P = .77).
   最近,两个试验进一步支持抗高血压药物在降低临床疾病方面的相同功效。 The International Verapamil SR/trandolapril Study (INVEST) 观察22,576高血压冠心病患者,其中6400 人(28.3%) 患有糖尿病。实验的主要目的是:比较异搏定和阿替洛尔治疗的总死亡率,非致命心肌梗塞和中风的出现率。必要时加入群多普利和双氢克尿噻,即异搏定+群多普利或阿替洛尔+ 双氢克尿噻。 2.7 年后,异搏定组新出现糖尿病几率低 ,两组的一级终点没有区别。The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) 试验纳入15,245 名高危高血压病人,31.7% 是糖尿病患者。实验目的是比较ARB维沙坦和 CCB 氨氯地平对于相同血压降低水平,心脏病死率和发病率是否有区别。随访4.2年后, 氨氯地平和维沙坦一级终点没有明显区别(10.6% valsartan, 10.4% amlodipine; RR 1.04, 95% CI .94-1.15),新出现糖尿病维沙坦组低于氨氯地平组 (13.1% valsartan, 16.4% amlodipine; RR .77, 95% CI .69-.86, P < .0001),然而维沙坦治疗组心肌梗塞出现率较高 (4.8% valsartan, 4.1% amlodipine; RR 1.19, 95% CI 1.02-1.38, P = .02).试验明确显示:不管抗高血压药物的种类,只要达标血压控制达到6个月,病情就有改善。ARB改善代谢指标的作用,并没有转化成临床疾病的减少。正如ALLHAT试验一样,VALUE试验也显示:作用于肾素-血管紧张素系统的药物与CCB和利尿剂相比降压效果稍差。
   几个荟萃分析也提示抗高血压药物之间的区别很小,安慰剂与抗高血压药物进行对比,药物治疗组临床事件明显降低,血压降低时益处更加明显, ARBs 具有额外优势。Psaty 等发现最佳血压降低和临床事件的改善来自于利尿剂治疗。糖尿病高血压患者应该积极治疗,所有种类的抗高血压药物均能降低临床负性事件。大多数患者需要联合几种抗高血压药物,才能取得满意的血压控制。
   目前,有一些证据表明:作用于血管紧张素通路的药物对糖尿病高血压患者是有效的。The Captopril Prevention Project (CAPPP)研究纳入10,985名高血压病人(572名糖尿病)随机接受开搏通和beta-阻滞剂/利尿剂治疗,两组一级终点(心血管死亡,心肌梗塞,中风)心血管及总病死率相似。然而,糖尿病患者开搏通治疗明显降低一级终点 (RR .59, P = .018)和总死亡率(RR .54, P = .034)。ABCD 试验中470 名糖尿病高血压患者随机接受尼索地平和依那普利。尽管中风,心衰,心血管死亡率或总死亡率没有区别,尼索地平治疗组心肌梗塞发生率较高(RR 7.0, 95% CI, 2.3-21.4).。 The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) 纳入380 名糖尿病高血压患者,随机接受福辛普利和氨氯地平治疗,3.5年后,ACEI治疗组心肌梗塞,中风,住院心绞痛明显减少(RR .49, 95% CI .26-.95)。
   两个大系列高危病人研究包括糖尿病高血压病人,显示加用ACEI明显降低心血管发病率。然而,ACEI治疗组血压明显降低,负性事件的减少是由于血压降低的结果。 最近,一个有关稳定性冠心病左室功能储备尚可病人ACEI治疗试验,平均随访4.8 年,结果并没有显示在一级终点,心肌梗塞或血管再通等方面有区别。
   ARBs是一种治疗糖尿病高血压具有价值的药物, The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) 纳入 1715名高血压伴糖尿病肾病患者,随机接受伊贝沙坦,氨氯地平或安慰剂。伊贝沙坦与安慰剂相比,降低一级终点(血清肌酐倍增,终末期肾病和死亡)20%(P = .02) ,与氨氯地平相比降低23% (P = .0006) 。然而,心血管事件率三组之间没有差别。 The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) 研究有1513 名糖尿病肾病患者接受洛沙坦或安慰剂。洛沙坦与安慰剂相比,降低一级终点(血清肌酐倍增,终末期肾病和死亡)16% (P = .02)。因此,ARBs对于糖尿病高血压肾病患者具有肾脏保护作用。
   The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) 研究纳入9193名高血压左室肥厚患者随机接受洛沙坦和阿替洛尔。洛沙坦组中风事件率显著降低 (RR .87, 95% CI .63-.89, P = .001), 并且导致一级终点明显降低。 (RR .87, 95% CI .77-.98, P = .021). 新出现糖尿病患者,6%出现在洛沙坦组,8% 在阿替洛尔组。提示血管紧张素拮抗对胰岛素抵抗具有良性作用。对1195名糖尿病患者的评定,洛沙坦益处明显,不仅降低一级终点(RR .76, 95%CI .58-.98, P = .031),而且心血管死亡率和总死亡率明显降低。 经洛沙坦治疗后,收缩期血压降低,全部病人收缩压降低 1.1 mmHg ,糖尿病患者降低2mmHg。
   荟萃分析发现, 糖尿病高血压病人ARBs与标准抗高血压药物治疗比较,ARBs并不降低总死亡率和心血管发病率和死亡率。但是,ARBs治疗组糖尿病肾病发病率降低。研究证明是由于ACEI与ARB治疗与对照组比较可以达到较低的血压的缘故。结合VALUE和ALLHAT试验,可以得出以下结论,针对肾素-血管紧张素系统的药物,并不能提供特殊的心血管益处,但是具有特殊的肾脏保护作用。
   糖尿病人抗高血压药物的选择应该基于合并存在的疾病和濒危器官的保护。糖尿病高血压病人伴心绞痛药物的选择应该包括beta-阻滞剂或CCB,以发挥他们的抗心绞痛和抗动脉硬化作用。 陈旧性心肌梗塞病人应该以beta-阻滞剂起始治疗,以防止心血管事件。左室功能减退的糖尿病高血压病人或有心衰史者,应该以利尿剂开始治疗,然后,逐步加上ACEI和beta-阻滞剂。如果患者既往有中风和TIA病史,利尿剂或CCB一样有效。肾脏保护方面,尤其有蛋白尿的情况下,ARB或ACEI能防止和延迟肾病的出现。
   糖尿病高血压没有出现显性临床疾病阶段,所有抗高血压药物均能防止负性事件并且作为起始治疗药物。ALLHAT 试验超过 12,000 名糖尿病患者,显示ACEI为需要较好血糖控制糖尿病患者的首选,在ACEI组实际血糖水平降低,而利尿剂和CCB组血糖水平增高。血糖控制佳的糖尿病患者,利尿剂可以利用其对临床疾病预防的有益作用,作为一线药物。在应用利尿剂时,应该密切监护代谢指标,防止临床出现痛风,低血钾,低血钠和糖尿病控制的恶化。 为了控制血压,使用一种以上的抗高血压药物常常是必要的,实践中,利尿剂和ACEI往往必须联合使用。具有费用低廉,长期依从性好的特点。
   高血压合并糖尿病患者处于高危状态,易于发生临床心血管事件,并且比非糖尿病患者能够从抗高血压治疗中获益更多。对于临床医生来说重要的是确诊疾病,以便能更好地治疗。证据表明:糖尿病人严格控制血压,达到靶血压时,临床事件减少。为了取得最佳血压控制,经常需要联合用药。除了药物,务必牢记运动和非药物措施不仅能够降低血压,而且能够改善糖尿病的预后。 JNC 7, 欧洲心脏和高血压协会,美国糖尿病协会(ADA)和国际肾脏基金会(NKF)均提出高血压糖尿病患者的靶血压为低于130/80 mm Hg。
   利尿剂、beta-阻滞剂、CCBs, ACEI和 ARBs 均显示降低糖尿病高血压患者的临床负性事件的发生,抗高血压药物的选择应该个体化。证据表明某些药物对于防止特殊器官系统的损害更有用 ,并且治疗的选择应该根据患者倾向于何种临床疾病。尚没有一种药物优于其他药物,能够防止糖尿病高血压患者所有器官的损害。 beta-阻滞剂和CCB是有效的抗心绞痛药物,防止中风CCBs 和利尿剂尤其有效,保护肾脏功能ACEI和ARBs 为首选。尽管,利尿剂对代谢指标有负面影响,但是它与新的抗高血压药物一样,能够防止心血管疾病的发生。因此,利尿剂在糖尿病高血压患者的应用,不应该踌躇。临床医师必须铭记在抗高血压治疗的过程中,需要密切监测电解质、血糖、尿酸水平以及肾功能状态
作者:浙江省人民医院心脏中心 屈百鸣 来源:浙江心脏网 发布时间:2007年12月13日
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