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房颤抗凝治疗的华法令应用

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  房颤发病率随年龄增长而增高,60岁以上的人群中,其发病率可高达6%以上[1]。房颤的主要并发症是血栓栓塞事件,房颤患者的病死率是对照组的2倍,死亡的最主要原因是缺血性脑卒中,其发生率在50~59 岁组为1.5% ,而在80~89 岁组为30% [2]。Framingham 研究显示,非风湿性房颤引起脑栓塞发生的危险是对照组的5.6倍,风湿性瓣膜病房颤是对照组的17.6倍[3]。
   胡大一等首次对中国房颤现状进行了大规模流行病学研究。对14个自然人群的29079人进行了调查,其中房颤患病人数为224例,房颤患病率为0.77 %,根据中国1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61 %。其中1/3为阵发性房颤,2/3为持续或永久性房颤。两组患者的脑卒中发病率相近(13.1%对14.7%),而非房颤人群脑卒中的发病率仅为2.36%,提示房颤是严重危害国人健康的疾病之一。在房颤的抗凝治疗中,仅2.7%的患者服用华法令,37%服用阿司匹林[4]。
   脑栓塞(缺血性脑卒中)是房颤引起的主要栓塞性事件,同时也是房颤患者致残率最高的并发症。房颤时左心房收缩功能丧失,左心房尤其是左心耳内血流滞缓易形成血栓,新形成的血栓容易脱落,随血流流入体循环动脉,形成动脉栓塞,其中绝大部分是脑动脉栓塞,造成脑梗死。
   尽管近几年射频消融技术的发展使房颤的治疗达到了新的高度,已能使永久性房颤通过射频消融的方法转复并长期维持窦性节律,改善患者的心脏功能,提高生活质量和降低死亡率,但用药物方法来维持窦性节律和控制心室率的研究却没有发现控制心室率的治疗在死亡率和生活质量方面逊于维持窦性节律的治疗[5-8]。限于医疗条件和治疗费用,不可能所有的房颤患者均行射频消融,因此,大量的房颤患者仍只能将采用药物作为房颤的一线治疗。
   房颤危险分层及抗栓药物应用
   2006年8月,ACC/AHA/ESC更新了心房颤动(Atrial Fibrillation,AF)治疗指南,按照卒中危险分层作为选择抗栓治疗策略的标准,除了孤立性AF或存在禁忌证外,其他所有AF患者均应使用抗栓药物预防血栓。低危因素为:女性、年龄65~74岁、冠心病、甲亢;中危因素为:年龄≥75岁、高血压、糖尿病、心力衰竭、左室收缩功能受损(LVEF≤35%或左室短轴缩短率FS<25%);高危因素为:既往血栓栓塞史(脑卒中史、TIA发作、其他部位动脉栓塞)、风湿性心脏瓣膜病、人工心脏瓣膜。其中低危因素的房颤患者或者使用华法令有禁忌症的患者,可口服阿司匹林81-325mg/日;具备1项中危因素的房颤患者选用阿司匹林(81~325 mg/d)或华法令(使国际标准化比率International Normalization Ratio INR 2.0~3.0,目标2.5)均可;存在一项以上中危因素或任一项高危因素的患者应使用华法令(使INR 2.0~3.0,目标2.5)[9]。
   房颤抗栓药物有抗凝和抗血小板药物类,抗凝药物有华法令和Ximelagatrani;抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷。普通肝素或低分子肝素为静脉用药,一般用作华法令的短期替代治疗或华法令开始前的抗凝治疗。
   关于抗凝药物的选用,维生素K拮抗剂(华法令),疗效确切、服用方便,其缺点是需要定期监测INR。Ximelagatran是新的口服抗凝药物,Ximelagatran 36mg bid和口服华法令维持抗凝强度INR 2-3之间的血栓栓塞和出血并发症相当,但该药易引起肝损害。其优点是不受饮食和服药时间的影响,与其他药物间无相互作用,勿需监测出凝血时间。
   阿司匹林每日300mg以上也有一定效果,阿司匹林的优点是无需监测抗凝状态,出血危险性低。但低剂量的阿斯匹林(50mg,75mg)对预防中风无效。
   氯吡格雷也可用于预防血栓形成的治疗,临床多用75mg qd口服,其优点是不需要INR监测,出现危险性低,但预防中风的效益逊于华法令。
   房颤华法令应用的达标值及监测
   长期口服华法令者,应调整剂量使INR维持在2.0―3.0,用药初始至少每周监测1次INR,稳定后每月监测1次。华法令抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。欧美国家的临床试验证实,抗凝强度为INR2.5左右(范围2.0~3.0),使脑卒中年发生率从4.5%降至1.5%,相对危险性降低68%,但并不增加脑出血的风险。INR如低于2.0则出血并发症少,但预防血栓形成的作用显著减弱;INR 高于4.0血栓形成减少,但出血并发症显著增多。日本的一项房颤患者脑卒中二级预防试验发现,保持INR 1.5-2.1的抗凝治疗较保持INR 2.2-3.0的抗凝治疗严重出血并发症显著减少,而缺血性卒中的发生率无明显差别。
   下列情况可以考虑降低INR的强度(范围1.6-2.5)用于缺血性卒中和栓塞的一级预防:年龄>75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗禁忌;或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度(INR2.0-3.0)抗凝治疗。
   保持INR 2.0~3.0所需的华法令的剂量因人而异,对大部分患者来说,华法令2.5 mg/天足以维持INR 2.0~3.0,一些患者华法令需要量可能小于1.25mg/天,而另一些患者需要量可能大于9.0mg/天。华法令的需要量须根据INR的监测值调整。华法令的药物代谢受多种食物、药物、酒精等的影响,因此,华法令的治疗需长期监测和随访,控制INR在治疗范围内。
   华法令应用的特殊情况处理
   发生出血,或INR过度升高但尚没有发现出血征象时,可采取以下措施:停用华法令;使用维生素K1;输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物。停用华法令,INR可在数天内恢复正常。静脉、皮下注射或口服维生素K1可在24小时内将INR降至正常,但应注意高剂量的维生素K1(如10mg)可过度降低INR,并在1周内引起华法令抵抗。临床最常用的方法是口服维生素K1,当INR在4~10之间时,口服维生素K1 1.0~2.5mg足以有效降低INR,当INR>10时,需口服维生素K1 5mg。
   复律治疗,如房颤持续时间在48小时以内,在复律前不需要抗凝。房颤持续时间不明或≥48h,先开始华法令抗凝治疗,使INR 达到2.0~ 3.0,3个星期后行心律转复。或经食管超声心动图检查并静脉注射肝素(heparin)。如果TEE 没有发现心房血栓,可以行心律转复,肝素以及华法令继续应用直到INR ≥2.0。房颤患者复律后不进行抗凝治疗,栓塞的发生率为6%,抗凝治疗可使栓塞的发生率降至1%以下。不论房颤是自行转复为窦性心律或是经药物或直流电转复,均需再行抗凝治疗至少4周。一般,在抗凝治疗到达满意的时期之前,不要开始抗心律失常药物治疗。对于血流动力学不稳定的患者即刻给予普通肝素或低分子肝素治疗,可同时给予转复治疗。
   房颤导管射频消融治疗前后的抗凝治疗。对有下例危险因素的阵发性房颤及所有的持续性房颤患者,在术前应用华法令进行一个月的有效抗凝治疗:高血压、糖尿病、TIA或脑卒中病史、冠心病心肌梗塞、高龄(>65岁)、充血性心力衰竭和左室射血分数低下(<35%)等[10],术前的抗凝治疗应一直持续到手术前,在手术前3天停药,术前数天行经食管心脏超声检查,排除心房血栓。对于术前没有应用华法令进行抗凝治疗的不伴有血栓栓塞危险因素的阵发性房颤患者,在术前可应用低分子肝素进行数天的抗凝治疗。应用低分子肝素进行抗凝治疗的患者,在术前8小时~10小时停药;应用普通肝素进行抗凝治疗的患者,则应在术前3小时~4小时停药。
   术后当天开始服用华法令,在术后前三天华法令的抗凝治疗作用未起效时给予低分子肝素5000U每日两次皮下注射,或每次100 U/Kg。术后抗凝治疗应至少继续进行3个月。如果仍有房颤发生,并计划进行再次手术治疗,抗凝治疗应一直持续到下次手术前。对于房颤仍继续发作而不计划再次行导管消融术的患者,抗凝治疗的原则与其它房颤患者的抗凝治疗一样。
   急性中风病人的抗凝[11]治疗,在开始抗凝治疗前应行头颅CT或MRI除外脑出血的可能。对有出血征象则不予抗凝治疗。如无出血征象,可在2周后开始华法令抗凝治疗。脑栓塞面积较大的患者,抗凝治疗开始的时间应进一步延迟。在TIA患者,头颅CT或MRI除外新发脑梗塞和脑出血后,尽早给予抗凝治疗。
   抗凝治疗(INR2.0-3.0)中发生缺血性卒中或系统栓塞,增加抗凝强度最大目标值(3.0-3.5),而不是加用抗血小板药物。
   冠心病PCI术后和心外科血管重建术后的房颤患者,抗凝治疗同时可以给予小剂量阿司匹林(<100 mg/d)和/或氯吡格雷(75 mg/d)以预防心肌缺血事件,不过这一联合用药方法可致出血危险增加,其风险??效益比尚未得到充分评价。
   长期口服华法令抗凝患者的择期或急诊手术,应尽可能在手术时将INR降至1.0-1.5水平。慢性房颤病人血栓栓塞的风险较低,术前停用一段时间的华法令可以接受;如果是机械瓣换瓣患者择期非心脏手术时,华法令于术前5日停止服用,改用低分子肝素至手术当日的凌晨,术后当日晚恢复应用低分子肝素,同时口服华法令,达到目标INR后,停用低分子肝素。机械瓣换瓣的病人合并房颤,则不允许出现抗凝空白,必须辅以低分子肝素治疗。
   非心脏机械瓣置换者拟进行有出血危险的诊断性操作或手术时,可停用抗凝药物1周,无需肝素替代治疗。
   妊娠期间所有房颤患者(除孤立性房颤和血栓栓塞低危患者外)均行预防血栓治疗,但应根据妊娠阶段选择适宜的抗栓治疗方法。
   肥厚型心肌病伴房颤患者均口服抗凝药(INR 2.0~3.0)治疗
作者:浙江省人民医院心脏中心 屈百鸣 赵嫣 来源:浙江心脏网 发布时间:2007年12月13日
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